Effetti avversi e gestione sicura della contraccezione farmacologica

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Gli effetti cardiovascolari avversi ben documentati della pillola sono importanti problemi per la salute delle donne[i].  Molti sono probabilmente i meccanismi coinvolti nel produrre gli effetti avversi della terapia, ma sicuramente un effetto negativo interessante la funzione vascolare endoteliale è mediato dalla sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno, i radicali liberi (ROS)[ii].

Sebbene la valutazione dei ROS sia talvolta difficile, qualche decennio fa (anche se quasi nessun Medico lo conosce e lo utilizza) è stato sviluppato un metodo applicabile nella pratica clinica quotidiana per misurare i metaboliti reattivi dell’ossigeno (ROM) che, alla fine della cascata radicalica cellulare, si riversano nel sangue (d-ROM’s Test)[iii],[iv], di cui ho scritto recentemente[v]. Questi metaboliti vengono chiamati Idroperossidi. Trattasi di prodotti relativamente stabili nel sangue, quindi non particolarmente reattivi, tanto da poter essere misurati attraverso un esame ematologico, dandoci un valore analitico che, seppure indiretto, rimanda alla situazione ossidativa endocellulare. Il test è stato validato scientificamente e viene universalmente utilizzato dalla Ricerca Internazionale come metodo utile per valutare lo stress ossidativo[vi].

In uno studio del 2012[vii], il d-Rom’s Test fu usato per determinare il valore di stress ossidativo nelle donne in premenopausa utilizzatrici di terapia estro-progestinica e in quelle non utilizzatrici. La dimostrazione che ne derivò fu che l’utilizzo della pillola contraccettiva aumenta notevolmente i livelli di stress ossidativo nelle donne in premenopausa. I risultati sono importanti proprio per connettere il rischio di complicanze vascolari allo stress ossidativo indotto dalla pillola.

In un altro studio clinico[viii], utilizzando metodica differente dal d-Rom’s Test, si è potuto rivelare che la terapia anticoncezionale aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di perossidi (radicali liberi) di rame, selenio e di lipidi e riduce i livelli di gamma-tocoferolo (la Vitamina E) e di beta-carotene nelle donne considerate. L’insieme di queste evenienze può dunque spiegare le complicanze vascolari indotte dall’uso della pillola.

La somministrazione di solo progesterone ha effetti anti-aterosclerotici, migliora il quadro lipidico e può inoltre ridurre la formazione di ROS e indurre il rilassamento vascolare in modo differente nei vari tessuti[ix].

L’uso di solo progestinico a scopo contraccettivo pare non avere effetti negativi sui fattori di rischio cardiovascolare (ad esempio, proteina C-reattiva, rapporto colesterolo totale/ad alta densità e Ossido Nitrico-NO), suggerendo che il progesterone non ha un impatto negativo sui fattori di rischio cardiovascolare in giovani donne sane[x].

A conferma di questo è uno studio di qualche settimana fa che, utilizzando il d-Rom’s Test, ha dimostrato, ancora una volta, che lo stress ossidativo e il rischio cardiovascolare cambiano in funzione dell’utilizzo del tipo di pillola: il progestinico non combinato con estrogeni, infatti, produce un quadro ossidativo notevolmente inferiore rispetto all’utilizzo della pillola a combinazione estro-progestinica[xi].

27 donne in età premenopausale sono state divise in 2 gruppi: 17 in terapia combinata estro-progestinica e 10 in terapia di solo progestinico. Il primo gruppo fu ulteriormente diviso in 2 sottogruppi: 10 donne hanno continuato la terapia per 15 mesi, mentre 7 hanno sospeso il farmaco combinato dopo 6 mesi e sono passate all’utilizzo del solo progestinico.

I risultati sono sbalorditivi. Il gruppo delle donne cui è stata somministrata la pillola combinata ha registrato un aumento di stress ossidativo da un valore medio di 321 Unita Carratelli (UCarr) ad un valore di 512 in solo 3 mesi (il valore normale del Test è di 250-280).

Nelle donne del secondo gruppo, quelle che utilizzavano solo progestinico, invece, il risultato non è cambiato nel tempo dal livello basale dell’inizio dello studio. Inoltre, come se non bastasse per condannare la pillola combinata, le donne del gruppo che passavano dalla terapia combinata a quella di solo progestinico, che al terzo mese presentavano un valore di 508 UCarr, hanno ottenuto un abbassamento del valore fino a 372 alla fine dello studio.

È dunque evidente che sostituire una pillola contraccettiva di tipo combinato (specialmente di terza e quarta generazione) riduce drammaticamente lo stress ossidativo che vien prodotto già dopo soli 3 mesi di utilizzo, e dunque, di conseguenza, pare essere una strategia migliorativa sul rischio vascolare delle utilizzatrici. Per le pillole combinate il rischio di trombosi venosa differisce a seconda del tipo di progestinico somministrato in combinazione con gli estrogeni e tanto il dosaggio quanto il tipo di progestinici assunti possono influire sugli effetti avversi di rischio cardiovascolare[xii]. Recentemente, lo studio MEGA ha indicato che il rischio di trombosi venosa con la terapia contraccettiva combinata potrebbe essere aumentato dai dosaggi degli estrogeni e dai diversi progestinici da 3 fino a 7 volte[xiii].

Concludendo, il mio parere personale in merito all’utilizzo a scopo contraccettivo della pillola è che non valga la pena assumere il rischio ad esso correlato. Qualunque sia la pillola utilizzata, infatti, il pericolo, anche mortale, è troppo elevato, al punto che risulta assolutamente poco etica la leggerezza con cui molti Medici prescrivono la pillola anticoncezionale.

Pare impossibile, infatti, che un Medico prescriva una pillola contraccettiva senza avvertire la paziente che avrà 1 probabilità su 100.000, durante ogni anno di utilizzo, di morire per tromboembolia polmonare, eppure così succede.

Pare impossibile anche che poche donne sappiano che l’utilizzo di prodotti di recente formulazione siano più pericolosi di quelli di vecchia generazione e pare impossibile che si prescriva la pillola senza un esame del sangue per Fibrinogeno, Omocisteina, Vitamina D3 e stress ossidativo, come invece accade.

Che fare dunque per chi vuole assumersi il rischio? Dopo essere stata bene informata, la paziente deve essere condotta ad eliminare tutti i fattori corresponsabili dei danni vascolari. Quali sono? Quelli noti, come il fumo di sigaretta, le mutazioni genetiche che inducono a modifiche della coagulazione, l’obesità e il diabete, la famigliarità per accidenti vascolari. E quelli meno noti, ma altrettanto importanti: il consumo di carboidrati per esempio, di zuccheri e bevande zuccherine, che inducono iperinsulinemia cronica (causa di obesità e diabete), l’iperomocisteinemia, la carenza di Vitamina D3.

Inoltre, sarebbe opportuno, per arginare i rischi quanto più possibile, che il Medico, obbligatoriamente, prescriva per tutta la durata della terapia estro-progestinica integratori antinfiammatori, come un olio di Krill di alto livello, e potenti antiossidanti, in grado di aumentare la difesa antiossidante del soggetto appunto, di far risparmiare il consumo di antiossidanti endogeni e di sacrificarsi, al posto delle vene e delle cellule del sangue, nei confronti del massiccio attacco dei radicali liberi indotto dalla pillola.

Rivolgendomi alle donne quindi, mi raccomando, chiedete informazione ai vostri Medici prima di iniziare la contraccezione farmacologica. Pregateli, se necessario, di indagare sui fattori predisponenti i gravi accidenti vascolari. Il mio consiglio resta comunque quello di indirizzarvi verso altre forme di contraccezione. L’alternativa valida esiste sempre.

Fine parte 2

Parte 1

Bibliografia:

i] Shapiro S. Oral contraceptives, hormone therapy and cardiovascular risk. Climacteric. 2008; 11: 355–63.

[ii] Gutierrez J, Ballinger SW, Darley-Usmar VM, Landar A. Free radicals, mitochondria, and oxidized lipids: The emerging role in signal transduction in vascular cells. Circ Res. 2006; 99: 924–32.

[iii] Trotti R, Carratelli M, Barbieri M, Micieli G, Bosone D, Rondanelli M, et al. Oxidative stress and a thrombophilic condition in alcoholics without severe liver disease. Haematologica. 2001; 86: 85–91.

[iv] Colombini F, Carratelli M, Alberti A. Oxidative stress, d-ROMs test, and ceruloplasmin. Free Radic Res. 2016;50(4):447-53.

[v] https://www.drcaletti.com/resq10-1.

[vi] Verde V, Fogliano V, Ritieni A, Maiani G, Morisco F, Caporraso N. Use of N, N-dimethyl-p-phenylenediamine to evaluate the oxidative status of human plasma. Free Radic Res. 2002; 36: 869–73.

[vii] Chen JT, Kotani K. Oral contraceptive therapy increases oxidative stress in pre-menopausal women. Int J Prev Med. 2012 Dec;3(12):893-6.

[viii] Pincemail J, Vanbelle S, Gaspard U, Collette G, Haleng J, Cheramy-Bien JP, et al. Effect of different contraceptive methods on the oxidative stress status in women aged 40-48 years from the ELAN study in the province of Liege, Belgium. Hum Reprod. 2007; 22: 2335–43.

[ix] Ross RL, Serock MR, Khalil RA. Experimental benefits of sex hormones on vascular function and the outcome of hormone therapy in cardiovascular disease. Curr Cardiol Rev. 2008; 4: 309–22.

[x] Merki-Feld GS, Imthurn B, Seifert B. Effects of the progestagen-only contraceptive implant Implanon® on cardiovascular risk factors. Clin Endocrinol. 2008; 68: 355–60.

[xi] Chen JT, Kotani K. Different Effects of Oral Contraceptive and Dydrogesterone Treatment on Oxidative Stress Levels in Premenopausal Women. J Clin Med Res. 2018 Feb; 10(2): 146-153.

[xii] Godsland IF, Crook D, Simpson R, Proudler T, Felton C, Lees B, et al. The effects of different formulations of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism. N Engl J Med. 1990; 323: 1375–81.

[xiii] van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CV, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: Results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009; 339: b2921–8.