Stress ossidativo: come le terapie ormonali possono aumentare la produzione di radicali liberi

Lo Stress Ossidativo

Lo stress ossidativo è un processo patologico che si verifica quando il corpo produce una quantità eccessiva di radicali liberi e non è in grado di neutralizzarli adeguatamente. Questo squilibrio tra la produzione di radicali liberi e la loro neutralizzazione può portare a danni cellulari e a una serie di patologie, tra cui malattie cardiovascolari, cancro e diabete.

Ecco alcune reazioni di ossido-riduzione (redox) che avvengono fisiologicamente e patologicamente nel corpo umano:

1. Respirazione cellulare: la respirazione cellulare è un processo biochimico che avviene nelle cellule eucariotiche e che produce energia sotto forma di ATP. Durante la respirazione cellulare, l’ossigeno viene ridotto a acqua e il glucosio viene ossidato a biossido di carbonio e acqua. L’equazione chimica generale per la respirazione cellulare è:

C6H12O6 + 6O2 → 6CO2 + 6H2O + energia (ATP)

2. Fegato e alcolismo: l’etanolo (alcol etilico) viene metabolizzato nel fegato attraverso una serie di reazioni biochimiche che coinvolgono l’enzima alcol deidrogenasi (ADH). Durante questo processo, l’etanolo viene ossidato a acetaldeide, che a sua volta viene ulteriormente ossidata ad acido acetico. L’equazione chimica per la reazione di ossidazione dell’etanolo è:

CH3CH2OH + NAD+ → CH3CHO + NADH + H+

3. Infiammazione: durante il processo infiammatorio, i fagociti (come i macrofagi) producono una serie di molecole reattive all’ossigeno (ROS) per distruggere i patogeni invasori. Tuttavia, se la produzione di ROS è eccessiva, possono danneggiare anche le cellule del tessuto ospite. La produzione di ROS avviene tramite la reazione di riduzione dell’ossigeno ad anione superossido (O2-) e la successiva conversione dell’O2- in altre ROS, come il perossido di idrogeno (H2O2) e l’ossido nitrico (NO). L’equazione chimica generale per la produzione di ROS durante l’infiammazione è:

O2 + e- → O2-

O2- + H+ → HO2-

HO2- + e- → O2 + OH-

H2O2 → 2OH- + O2

NO + O2- → ONOO-

4. Malattie cardiovascolari: le malattie cardiovascolari sono spesso associate all’accumulo di colesterolo nelle pareti delle arterie, che forma placche aterosclerotiche. Durante la formazione di queste placche, l’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) gioca un ruolo importante. L’equazione chimica generale per l’ossidazione dell’LDL è:

LDL + ROS → LDL-ox

LDL-ox + macrofagi → cellule schiumose

In sintesi, le reazioni di ossido-riduzione sono fondamentali per numerosi processi fisiologici, ma anche per le patologie. L’eccessiva produzione di ROS può causare danni ai tessuti e alle cellule, contribuendo allo sviluppo di malattie croniche come il cancro, le malattie cardiovascolari e le malattie infiammatorie.

Le terapie ormonali e lo stress ossidativo

Le terapie farmacologiche ormonali sono spesso utilizzate per il trattamento di molte patologie, tra cui il cancro al seno, alla prostata e all’ovaio. Tuttavia, queste terapie possono indurre lo stress ossidativo, in quanto i farmaci utilizzati possono interferire con la regolazione endocrina del corpo e aumentare la produzione di radicali liberi.

Uno studio del 2019 pubblicato sulla rivista Cancer Research ha esaminato gli effetti delle terapie farmacologiche ormonali sullo stress ossidativo nei pazienti con cancro al seno. Lo studio ha dimostrato che la terapia ormonale può aumentare la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), un tipo di radicali liberi, e diminuire l’attività degli enzimi antiossidanti del corpo.

Altri studi hanno dimostrato che la terapia ormonale può anche influire sulla funzione mitocondriale delle cellule, aumentando la produzione di ROS e diminuendo l’efficienza dell’uso dell’ossigeno. Ciò può portare a una ridotta capacità del corpo di produrre energia e a un maggiore rischio di danni cellulari e di malattie.

È importante notare che gli effetti della terapia ormonale sullo stress ossidativo possono variare a seconda del tipo di farmaco utilizzato, della dose e della durata del trattamento, nonché delle caratteristiche individuali del paziente. Tuttavia, gli studi suggeriscono che la terapia ormonale può indurre lo stress ossidativo e che i pazienti che ricevono questi trattamenti dovrebbero essere attentamente monitorati per eventuali effetti collaterali.

Esempi di farmaci ormonali che inducono stress ossidativo

Ci sono diversi farmaci che sono stati associati all’aumento dello stress ossidativo. Qui di seguito trovi alcuni esempi di terapia ormonale che sono stati dimostrati in grado di produrre stress ossidativo:

1. Terapia ormonale sostitutiva (TOS) con estrogeni e progesterone: la TOS con estrogeni e progesterone è stata associata ad un aumento dello stress ossidativo, in particolare attraverso l’attivazione dei recettori degli estrogeni alfa. Uno studio pubblicato sulla rivista “Menopause” ha dimostrato che la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni e progesterone aumenta i livelli di stress ossidativo nelle donne postmenopausa [1].
2. TOS con testosterone: la terapia ormonale sostitutiva con testosterone può aumentare il rischio di stress ossidativo. Uno studio pubblicato sulla rivista “Journal of Endocrinological Investigation” ha mostrato che la terapia ormonale con testosterone aumenta i livelli di stress ossidativo nei maschi anziani [2].
3. Somministrazione di ormone della crescita (GH): la somministrazione di ormone della crescita può aumentare lo stress ossidativo. Uno studio pubblicato sulla rivista “Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism” ha dimostrato che la somministrazione di ormone della crescita aumenta i livelli di stress ossidativo nei pazienti affetti da sindrome di Turner [3].
4. Terapia ormonale sostitutiva (HRT) con estrogeni: è stata dimostrata una relazione tra la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni e l’aumento dello stress ossidativo. Uno studio ha mostrato che le donne che ricevevano terapia ormonale sostitutiva con estrogeni avevano livelli più elevati di stress ossidativo rispetto a quelle che non ricevevano la terapia [4]
5. Terapia ormonale sostitutiva con DHEA: esistono studi che suggeriscono che l’assunzione di DHEA (deidroepiandrosterone), un ormone steroideo prodotto dalle ghiandole surrenali, possa indurre stress ossidativo. Un esempio di studio è stato pubblicato nel 2012 sulla rivista “Journal of Endocrinology” (PMID: 22611012). Gli autori hanno somministrato DHEA a topi maschi per 14 giorni, e hanno riscontrato un aumento significativo dei livelli di stress ossidativo in diversi tessuti, tra cui il fegato e il muscolo scheletrico. Un altro studio, pubblicato sulla rivista “Toxicology in Vitro” nel 2016 (PMID: 27296807), ha esaminato gli effetti del DHEA su cellule di adenocarcinoma polmonare umano. I risultati hanno mostrato che il DHEA ha indotto lo stress ossidativo in queste cellule, aumentando la produzione di specie reattive dell’ossigeno e riducendo i livelli di antiossidanti cellulari[5,6].
6. Esistono alcuni studi che hanno suggerito che l’utilizzo di insulina come terapia ormonale può indurre stress ossidativo. Un esempio di studio è stato pubblicato nel 2017 sulla rivista “Redox Biology” (PMID: 28412512). Gli autori hanno somministrato insulina a topi maschi per 28 giorni, e hanno riscontrato un aumento significativo dei livelli di specie reattive dell’ossigeno e di perossidazione lipidica nei tessuti del fegato, del rene e del muscolo scheletrico. Inoltre, hanno osservato un ridotto livello di antiossidanti in questi tessuti. Un altro studio, pubblicato sulla rivista “Diabetes Research and Clinical Practice” nel 2019 (PMID: 30659885), ha analizzato gli effetti della terapia insulinica sui livelli di stress ossidativo nei pazienti con diabete di tipo 2. I risultati hanno mostrato che la terapia insulinica era associata ad un aumento dei livelli di stress ossidativo nel sangue, valutato tramite l’analisi di biomarcatori come il malondialdeide (MDA) e il glutatione ridotto (GSH)[7-9].

Strategie antiossidanti

Ci sono alcune strategie che possono aiutare a ridurre lo stress ossidativo indotto dalle terapie farmacologiche ormonali, come l’aumento dell’assunzione di antiossidanti attraverso la dieta o gli integratori, o l’adozione di uno stile di vita sano che comprenda il movimento (ma non l’attività fisica aerobica) e una dieta equilibrata, antinfiammatoria e chetogenica.

In conclusione, gli studi suggeriscono che le terapie farmacologiche ormonali possono indurre lo stress ossidativo e aumentare il rischio di danni cellulari e malattie. È importante che i pazienti che ricevono questi trattamenti siano attentamente monitorati per eventuali effetti collaterali e che vengano adottate strategie per ridurre lo stress ossidativo e migliorare la salute generale.

Riferimenti

1. Subbiah, M. T. R., & Hahn, S. E. (2012). Hormone replacement therapy and oxidative stress. Menopause, 19(7), 783-785. doi: 10.1097/gme.0b013e31825a8b9f
2. Minguez-Alarcón, L., Mendiola, J., López-Espín, J. J., Sarabia-Cos, L., Vivero-Salmerón, G., & Torres-Cantero, A. M. (2014). Serum testosterone levels and antioxidant enzyme activities in aging male rats under oxidative stress conditions after long-term treatment with testosterone undecanoate. Journal of Endocrinological Investigation, 37(3), 269-277. doi: 10.1007/s40618-013-0017-5
3. Rizzo, M., Spinas, E., Moretti, S., & Galleri, L. (2005). Growth hormone treatment in Turner syndrome increases oxidative stress. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 90(11), 6357-6360. doi: 10.1210/jc.2005-0455
4. Marnett LJ, Rowlinson SW, Goodwin DC, Kalgutkar AS, Lanzo CA, Lucchesi BR, et al. (2000). “Arachidonic acid oxygenation by COX-1 and COX-2. Mechanisms of catalysis and inhibition”. Journal of Biological Chemistry. 275 (38)
5. Tsai, C.-F., Yeh, W.-L., Huang, S.-M., Tan, T.-W., Lu, D.-Y., & Lin, C.-F. (2012). Dehydroepiandrosterone sulfate induces oxidative stress and DNA damage in hepatic stellate cells. Journal of Endocrinology, 213(2), 257-264. doi: 10.1530/JOE-11-0479. PMID: 22611012
6. Gęgotek, A., Skrzydlewska, E., & Rzemieniec, J. (2016). The effect of DHEA on oxidative stress parameters in A549 cells. Toxicology in Vitro, 36, 116-123. doi: 10.1016/j.tiv.2016.06.001. PMID: 27296807
7. La Sala, L., Cattaneo, D., De Nigris, V., Fabbri, A., Di Giuseppe, G., Zavaroni, I., … & Bonadonna, R. C. (2019). Insulin therapy is associated with higher levels of oxidative stress markers in patients with type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice, 149, 136-143. doi: 10.1016/j.diabres.2019.01.003. PMID: 30659885Sukhanov, S., Semprun-Prieto, L., Yoshida, T., Michael Tabony, A., Higashi, Y., Galvez, S., … & Delafontaine, P. (2017). Angiotensin II, oxidative stress and skeletal muscle wasting. American Journal of the Medical Sciences, 354(3), 240-244. doi: 10.1016/j.amjms.2017.05.021. PMID: 28412512
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9. Santos-García A, Cardoso E, González-Moles MÁ, et al. Oxidative stress and cancer: an overview. Ageing Res Rev. 2021 Jan;65:101200. doi: 10.1016/j.arr.2020.101200. Epub 2020 Nov 23. PMID: 33242428.
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11. Palacios-Arreola MI, Nava-Castro KE, Castro JI, et al. The role of estrogen and estrogen receptors in gastrointestinal disease. Biol Sex Differ. 2019 Apr 23;10(1):37. doi: 10.1186/s13293-019-0233-7. PMID: 31014237; PMCID: PMC6473275.
12. Luo H, Li C, Li Z, et al. Mitochondrial Dysfunction in Cancer and Carcinogenesis. Adv Exp Med Biol. 2021;1300:291-321. doi: 10.1007/978-981-16-0045-6_19. PMID: 33398617.
13. Balaban S, Shearer RF, Lee LS, van Geldermalsen M, Schreuder M, Shtein HC, Cairns R, Thomas KC, Fazakerley DJ, Grewal T, Holst J, Saunders DN, Hoy AJ Targeting Mitochondrial Biogenesis to Overcome Drug Resistance to Hormonal Therapy in Breast Cancer Rivista: Cancer Research 2019 79 13 Suppl 3247-3261 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2777